細胞工学 34巻4号 (2015年3月発行)

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特集　活性イオウ分子種の生理機能に迫る　チオールバイオロジーの新たなステージ

Overview 赤池　孝章 34巻4号 , 2015年3月 , pp.346-348

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硫化水素（hydrogen sulfide；H2S）は，これまで，第3のガス状メディエーター，つまり，一酸化窒素（NO）と一酸化炭素（CO）に続く新規な活性小分子として注目を浴びてきた．しかし，その生体内生成とシグナル機能制御機構など，その実体についてはいまだ不明である．一方，筆者らは，8-nitro-cGMPなどの親電子物質の代謝に関わる酵素として，偶然，シスタチオニンβ合成酵素（cystathionine β-synthase；CBS）とシスタチオニンγリアーゼ（cystathionine γ-lyase；CSE）を見いだしたが，その制御メカニズムに関する研究に着手した当初より，独自にH2Sの分析方法の構築に取り組んだ．その解析結果から，一般に想定されているH2Sの生体内生成と生理機能に疑問を持つようになった．ガス状メディエーターとしてすでにその生物学的意義が確立しているNOは，1998年にノーベル生理学・医学賞の対象となった無機ラジカルであるが，NOがニトロキシル（NO－）やニトロソ（NO＋）イオンに解離してシグナル機能を発揮するという大論争の末，結局はガス状分子という証明がなされ，ガスシグナル伝達という大きな理論が構築された．H2Sは，NOとはまったく異なり，生理的pHでは，主としてイオンとして存在していること，また，本特集で解説されているように，生体内ではH2S自身はシグナル分子の本体ではなく，パースルフィドなどの活性イオウ分子種（reactive sulfur species；RSS）が，生理活性分子の実体であるという点など，シグナル分子であるNOの研究とは異なる点が多い．それどころか，CSEやCBSの真の酵素反応産物は，H2Sではなく，L-システイン（Cys）のチオール（SH）基に過剰にイオウ分子が付加したシステインパースルフィド（Cys-S-SH）など，チオール基のpKaが顕著に低下し，主として，求核性において反応性が高まったRSSであることがわかってきた．さらに，このパースルフィド関連物質は，これまで知られていなかったユニークな化学的特性を有しており，生体内で強力な抗酸化，レドックスシグナル制御活性を発揮している．その活性は，酸化ストレス・低酸素応答，細胞分化増殖・細胞死シグナル制御，小胞体ストレス制御，酸化還元酵素反応やエネルギー代謝など，生体内で多彩な生理機能を担っている．これまで長い間囁かれてきた生体内のH2S生成は，質的にも量的にも盛りだくさんのRSSの代謝系から，かすかに零れ出る氷山の一角にすぎない．すなわち，H2Sは，RSSの生体内生成のマーカー分子として認識されている．

H2SとRSSの生化学　パースルフィドの化学反応性と生物学的意義 Fukuto　Jon M. 34巻4号 , 2015年3月 , pp.349-353

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パースルフィド（R-S-SH）は，システインとグルタチオン，またはチオール（-SH）基を持つチオールタンパク質から作られ，生体内に広く存在していることが最近示された．パースルフィドの生成過程は多様で，生理学的機能もほとんどわかっていないため，興味深い研究対象として注目を集め始めている．パースルフィドのユニークな化学反応性は，パースルフィド生成の生物学的意義に密接に関わっていると考えられる．本稿では，パースルフィドのケミカルバイオロジーについて述べ，今後の生物学的研究にどのように発展していくかについて議論したい．

RSSによる抗酸化･レドックスシグナル制御井田　智章 , 藤井　重元 , 赤池　孝章 34巻4号 , 2015年3月 , pp.354-357

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感染や炎症に伴い生成する活性酸素（ROS）は，酸化ストレスをもたらし組織傷害因子となる一方，細胞内レドックスシグナルのメディエーターとして機能している．ROS・レドックスシグナルは，各種センサー・エフェクター分子や抗酸化システムにより制御され，細胞の恒常性維持および病態発現に深く関わっている．活性イオウ分子（RSS）は，過剰に付加したイオウ原子に基づくユニークな化学特性により，ROS・レドックスシグナルの重要な制御因子として機能していることがわかってきた．RSSによるレドックスシグナル制御機構の解明は，酸化ストレスが関わる疾患の新たな治療戦略につながることが期待される．

RSSによる環境中親電子物質の解毒代謝熊谷　嘉人 , 内田　浩二 34巻4号 , 2015年3月 , pp.358-363

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親電子物質はpKa値が低いタンパク質のシステイン残基に共有結合してレドックス（酸化還元）シグナル伝達に影響し，その曝露量が多いと非特異的なタンパク質の化学修飾が引き起こされ，細胞死を生じる．一方，生体は細胞内で産生，あるいは細胞外から侵入してきた親電子物質をグルタチオン（GSH）のような含イオウ求核低分子で不活性化し，多剤耐性関連タンパク質（MRP）を介して細胞外へ排泄する．本稿では，最近その実態が明らかにされ始めた活性イオウ分子（RSS）による環境中親電子物質の捕獲と，それに伴うレドックスシグナル伝達変動および解毒機序について紹介する．

RSSによるGタンパク質/TRPチャネルシグナル制御西田　基宏 , 森　泰生 34巻4号 , 2015年3月 , pp.366-371

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酸素由来の活性分子種〔活性酸素種（ROS）や親電子物質〕をリガンドとするシグナル伝達・機能応答の多様性は，リガンドの種類や生成量だけでなく，レセプター（レドックスセンサータンパク質）の翻訳後修飾の部位・安定性によっても巧妙に制御されている．最近の研究から，レドックスセンサータンパク質に含まれるレドックスアクティブなシステインが求核性の高い活性イオウ分子（RSS）として翻訳後修飾の可逆性を担保している可能性が示されてきた．本稿では，生体内センシング機構における代謝経路とイオンチャネル経路の代表格である，Gタンパク質とTRPチャネルを例にとり，それらのレドックスシグナル制御におけるRSSの役割とその生理学・病態生理学的意義について紹介する．

RSSの生合成系とタンパク質機能制御渡邊　泰男 , 石井　功 , 蕨　栄治 34巻4号 , 2015年3月 , pp.372-376

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システインのチオール基（Cys-SH）にイオウのついたシステインパースルフィド（Cys-S-SH）に代表される一連の活性イオウ分子種（RSS）は，マウスを用いた解析から，脳，心臓，肝臓などあらゆる臓器に存在し，また正常のヒト血液中にも豊富に存在することがわかっている．チオール基側鎖のイオウ付加はシステインのみならずグルタチオンやタンパク質にも起こる．これらのユニークな分子は，抗酸化力を発揮したり，タンパク質機能に重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある．

骨代謝とH2S･RSSシグナル宮本　洋一 , 上條　竜太郎 34巻4号 , 2015年3月 , pp.379-383

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骨の発生と成長は，間葉系幹細胞から分化した軟骨細胞および骨芽細胞によって担われる．さらに形成された骨は，造血幹細胞由来の破骨細胞による吸収と骨芽細胞による形成が繰り返されるリモデリングを受け，その形状を維持している．近年，骨の発生・成長とリモデリングを司るこれらの細胞の増殖と分化，機能発現がH2Sやチオール類の変動による細胞内レドックス状態の変化により制御されることが明らかになりつつある．本稿では，骨芽細胞，軟骨細胞，破骨細胞およびその前駆細胞の増殖と分化，機能発現に関するこれまでの知見をH2SおよびRSSシグナルの観点から概説する．

イオウによるtRNA編集の分子機構および生理機能魏　范研 , 富澤　一仁 34巻4号 , 2015年3月 , pp.384-388

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トランスファーRNA（tRNA）はタンパク質翻訳マシナリーを構成する中心的な小分子RNAである．近年，tRNAを構成する塩基において多彩な化学修飾が様々な生物種で発見・同定されている．これらの修飾のうち，イオウ修飾がtRNAのアンチコドンの近傍に多く存在することから，イオウによるtRNA編集はタンパク質翻訳における普遍的な制御機構として注目されている．本稿では，哺乳動物における細胞質tRNAおよびミトコンドリアtRNAの37位のアデノシンに存在するイオウ修飾に焦点を当て，その分子基盤および疾患との関連について概説する．

細菌のH2S･RSSの代謝シグナル制御津々木　博康 , 小野　勝彦 , 澤　智裕 34巻4号 , 2015年3月 , pp.392-396

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硫化水素（H2S）がもたらす多彩な生理・病態生理の制御に，化学的反応性に富むシステインパースルフィドなどの活性イオウ分子種（RSS）が重要な役割を担っていることが明らかとなってきた．細菌はRSSが持つ強力な抗酸化機能を巧みに利用して，抗菌剤による殺菌作用に抵抗しているようである．また，細菌で発見されたポリスルフィドセンサー型転写リプレッサーは，その活性制御にタンパク質分子間のポリサルファ架橋というユニークな構造変化が重要であることがわかってきた．細菌によるRSSの機能制御の分子基盤を解明できれば，感染病態の新しい側面の理解や，さらには従来にないユニークな抗菌治療法の開発に大きく貢献するものと期待される．

RSSの生体内検出とイメージング居原　秀 , 大内　雄也 34巻4号 , 2015年3月 , pp.397-401

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活性イオウ分子種（RSS）が，様々な生理・病理機能に関与していることが明らかになってきている．RSSの機能を解明するには，そのユニークな化学特性を利用した検出方法を開発することが必須の課題である．最近になって，質量分析法により物質レベルでのシステインパースルフィドなどの低分子RSSの同定，定量が可能となった．また，シアノリシス反応といったユニークな化学特性を利用したタンパク質中のRSS標識法も開発され，プロテオミクス研究への適用が期待されている．さらに，RSSの硫黄転移反応を利用した蛍光プローブも開発され，イメージングも可能になった．RSS検出方法の開発は，その生物学的意義を解明するうえで重要である．

せるてく・あらかると

内因性親電子シグナルと遺伝子発現の新しい関係を求めて本橋　ほづみ 34巻4号 , 2015年3月 , pp.364-365

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生体が，様々な生命活動を維持するには，自由エネルギーの持続的な取得が必要である．生化学の教科書によれば，生体が生命活動に必要な自由エネルギーを取り入れて利用するプロセスを代謝と呼び，自由エネルギーを取り出す過程は異化，生体分子を合成する過程は同化として区別されている．一方，代謝中間体が，自由エネルギーのやり取りとは必ずしも直結しない生命活動に重要な役割を果たしていることも明らかにされている．クエン酸回路の中間体である2-オキソグルタル酸は，低酸素応答の鍵因子であるHIF因子群の活性制御や，コラーゲンタンパク質の成熟，ヒストンやDNAの脱メチル化などに重要な役割を果たしている．同じくクエン酸回路の中間体であるフマル酸は，その親電子性により，様々なタンパク質のシステイン残基に共有結合し，サクシネーション（succination）と称される新しい翻訳後修飾をもたらすことが報告されている．このように，代謝中間体とタンパク質機能との新しい関係の解明から，生命活動における「代謝」の意義が見直され始めている．

活性酸素によるチオール基の酸化と細胞調節宮野　佳 , 住本　英樹 34巻4号 , 2015年3月 , pp.377-378

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スーパーオキシド（O2－），過酸化水素（H2O2），ヒドロキシラジカル（・OH）などの活性酸素（reactive oxygen species；ROS）は，タンパク質の修飾やDNAの切断あるいは脂質過酸化を，ひいては細胞や組織を傷害するため，一般に有害なものとされている．一方，生体は反応性の高い活性酸素を有効に活用している．例えば，Nox（NADPHオキシダーゼ）ファミリーと呼ばれる一群の酵素から生成されたO2－やH2O2は，殺菌や甲状腺ホルモンの合成に，さらにはシグナル伝達分子として利用されている．

アルツハイマー病におけるインスリン産生低下とミトコンドリア機能不全中別府　雄作 34巻4号 , 2015年3月 , pp.389-391

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脳・神経組織は，その機能，すなわち「神経興奮と神経伝導に関連したイオンの能動輸送」の維持に膨大なエネルギーを必要とする．成人の脳の重さは体重の約2％だが，脳機能を維持するには，安静時に全身で消費されるエネルギーの20％程度が必要であることから，脳機能を維持するうえでエネルギー供給がいかに重要かは一目瞭然である．最近の研究から，インスリン抵抗性や糖尿病が，アルツハイマー病（AD）を含む認知症の発症や進行の危険因子となることが指摘されている．実際，厚生労働省の「平成24年国民の健康・栄養調査の結果」では，糖尿病予備軍を含む糖尿病患者の割合が，国民の2割に達することが報告され，これと並行して認知症の患者数も急増している．厚生労働省は2015年１月に，全国で認知症を患う人の数が2025年には700万人を超えるとの推計値を発表した．しかし，なぜ糖尿病がADの危険因子となるのかはよくわかっていなかった．

基本情報

細胞工学
34巻4号
(2015年3月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0287-3796 Gakken

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